Истината за БЦЖ ваксината: Какво да очакваме от имунизационния календар
Снимка: БЦЖ в имунизационния календар
Информацията за БЦЖ ваксината е част от отвореното писмо на 2266 български граждани и родители до държавните власти и медиите относно проекта на Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 15 от 12.05.2005 г. за имунизациите в Република България.
БЦЖ е жива лиофилизирана (дехидратирани чрез дълбоко замразяване под високо налягане живи бактерии) ваксина, съдържаща щам на Mycobacterium bovis, създадена в института „Pasteur” от Albert Calmette и Camille Guerin между 1906 и 1919 г. и използвана за пръв път през 1921 г. Поставя се на лявото рамо, интрадермално (вътрекожно). Mycobacterium bovis е аеробен бактерий, причиняващ туберкулоза при едрия рогат добитък и въпреки различията си от Mycobacterium tuberculosis (причинител на туберкулоза при хората) може да премине междувидовата бариера, но само малка част от случаите на туберкулоза при хора се дължат на него според CDC.
Българската БЦЖ ваксина съдържа щама Sofia SL 222. В имунизационния календар понастоящем има 4 дози БЦЖ (до 12.5.2017 дозите бяха 5), 3 след проверка за имунен отговор към предишна БЦЖ с вътрекожен туберкулинов тест Манту (с каквато единствена цел е в календара) и отрицателните се ваксинират. Тестът е известен със своята ниска чувствителност и неспецифичност, съдържащ над 200 антигена на различни микобактерии и поради това даващ често фалшиво-положителни или фалшиво-отрицателни резултати.
Не/ефикасност на БЦЖ ваксината
Различни проучвания, включително цитирано от СЗО 15-годишно, установяват, че БЦЖ не предпазва от туберкулоза и не намалява разпространението ѝ (ICMR, 1999). Предишно проучване на ваксината за период от 7,5 години при около 260 000 индивида, явяващо се първа част от горното и цитирано в доклад на СЗО от 1979 г., показва, че разпределението на нови случаи на туберкулоза сред неинфектираните по време на ваксинацията, не демонстрира каквото и да било доказателство за защитен ефект на БЦЖ. В заключението си повтаря вече установения факт, че БЦЖ не дава никаква защита срещу заболяването (ICMR & WHO, 1979). Същевременно в листовката (кратка характеристика на продукта, предназначена за медицински специалисти - КХП) на българската БЦЖ ваксина, в раздел 5 четем лаконичното: „БЦЖ осигурява защита срещу туберкулоза“. Коректна ли е тази категоричност на текста, без да е придружен от никакви данни от изпитвания на ваксината и след като големи проучвания за БЦЖ ваксините показват обратното? Европейски доклад демонстрира, че случаите на туберкулоза обикновено се наблюдават при ваксинирани деца, а редица научни данни отхвърлят БЦЖ реваксинациите като безполезни (Rodrigues, 2005; Infuso et al., 2006). Ваксината БЦЖ се използва у нас от 1951 г. и при много високи ваксинални проценти, но въпреки това България е в челните места по заболеваемост от туберкулоза в Европа, за разлика от други страни на континента, в които ваксината не се използва от десетилетия и това по никакъв начин не е свързано с висока заболеваемост – още един ясен индикатор, че други фактори са причина за ниска честота на болестта, например добрите условия на живот. Известно е, че туберкулозата е наричана „болест на бедните“. СЗО не препоръчва реваксинациите като неефикасни и носещи допълнителен риск от нежелани реакции.
Източник: Dara M, Acosta CD, Rusovich V, Zellweger JP, Centis R, Migliori GB; WHO EURO Childhood Task
Force members. Bacille Calmette-Guérin vaccination: the current situation in Europe. Eur Respir J. 2014
Jan;43(1):24-35. doi: 10.1183/09031936.00113413
Има твърдения за известна ефикасност на БЦЖ при туберкулозни усложнения, но проучване демонстрира, че това не е така при недохранени деца, които въпреки ваксинацията са с тежко протичащо заболяване и често фатални усложнения при милиарна и дисеминирана туберкулоза и туберкулозен менингит (Udani, 1994). В България също има описани случаи на туберкулозни усложнения при ваксинирани деца, малка част от тях: Пет случая на туберкулозен менингит, всичките при ваксинирани деца. Две от тях са увредени за цял живот, третото умира. При него има и БЦЖ-ит като сериозна нежелана реакция. Заради ваксината случаите протичат атипично и диагнозата е затруднена и забавена, съответно и лечението. Проба Манту дава грешни резултати при всичките (Михайлов и съав., 2001). Туберкулозен менингоенцефалит при напълно ваксинирано 1-годишно дете, оперирано от "тумор" в белия дроб, който хистологично всъщност се оказва туберкулозен процес - установено от изследвания материал, взет по време на операцията. Детето е ваксинирано в срок, има белег от БЦЖ. Поставена е диагноза туберкулоза на вътрегръдните лимфни възли. Има контакт с туберкулозно болен. Впоследствие състоянието му се влошава и въз основа на проведените изследвания поставят диагноза туберкулозен менингоенцефалитм като усложнение на основното заболяване (Велизарова и съав., 2013). Два случая на туберкулозен менингоенцефалит - при момче на 1г. и месец и момиче на 6 години. И двете деца са ваксинирани. Живеят при лоши битови условия, с недобро хранене и лоша санитарна култура. По-малкото дете е било в контакт с туберкулозно болен, при другото не е установен такъв (Димитрова и съав., 2013).
Нежелани реакции от БЦЖ ваксината
Тъй като в листовката/КХП на българската ваксина БЦЖ не е посочено кои са всички нежелани реакции, включително най-сериозните, справка в индексирани в PubMed
научни публикации показва какви са те: Остеомиелити, остеити, неоплазии и псевдотумори на мястото на белега от БЦЖ ваксината, различни абсцеси (вкл. ретроперитонеален), активна БЦЖ инфекция на лимфните възли, саркоидоза, анафилактоидни реакции (при ваксини съдържащи декстран), дисеминирани БЦЖ инфекции (вкл. грануломи в черния дроб), разнообразни лимфаденити, микобактериални псевдотумори в лимфните възли, неврити, дерматомиозит, хроничен преден увеит, хроничен микобактериален артрит, еритема мултиформе, хидраденома, келоидни и хипертрофични белези, скрофулодерма, усложнение на атопичен дерматит, псориазис, улцеративен васкулит, витилиго, лупоми, грануломи, лихен стриатус, лупус вулгарис и други кожни изяви. Какво обаче е написано е листовката/КХП на българската БЦЖ ваксина?
Източник: Сайт на Изпълнителна агенция по лекарствата; кратка характеристика на продукта
(КХП), предназначена за медицинските специалисти –
https://www.bda.bg/images/stories/documents/bdias/BCG1002551d.pdf
Не е ясно дали другаде по света съществуват КХП на ваксини от други производители, където частта за нежеланите реакции се изчерпва само с 4 изречения и „и др.“, вместо да са описани всички нежелани реакции по честота, тежест и в табличен вид, да са цитирани резултати от клинични изпитвания и други данни по стандарт за съвременните листовки/КХП според нормативната уредба и изискванията на регулаторните органи. В българската научна литература всъщност има описани настъпили сериозни нежелани реакции от българската БЦЖ ваксина, каквито се срещат при БЦЖ ваксините на другите производители, и които до този момент не са включени в листовката/КХП на българската
БЦЖ. Част от тях: Клиничен случай на БЦЖ остеит при 7-месечно кърмаче. БЦЖ остеитът е характерен предимно за ранната детска възраст и се различава от костно-ставната туберкулоза при поголеми деца и възрастни. Засегнатите деца са между 3 месеца и около 6 г. Усложнението възниква в период от няколко месеца до няколко години след ваксинацията. Най-честите локализации са в метафизите или епифизите на бедрена кост, тибия (голям пищял), раменна кост и гръдната кост. Само при около половината от случаите е изолиран патоген, което не отхвърля диагнозата (Върбанова и съав., 2010).
При друг случай на БЦЖ остеит, настъпил при ваксинирано на 3-тия ден от ражданетодете на година и 1 месец, се установява туморна формация на IX ребро вляво, която показва туберкулозен процес. Следват оперативно отстраняване и едномесечно лечение стуберкулостатици (Генова и съав., 2013). На мястото на ваксинацията с различни БЦЖ ваксини в редки случаи след време може да се развият злокачествени и доброкачествени тумори, и други образувания – меланоми, плоскоклетъчни (сквамозни) карциноми, базално-клетъчните карциноми, дерматофирбросарком протуберанс (DFSP), синдром на Sweet, ангиом, пиломатриком, гранулома ануларе, улцерозен лупус вулгарис, както и други кожни реакции, включително с поява разпространяващи се извън ваксинираното място. Меланомите са от най-агресивните злокачествени (малигнени) тумори, развиват се навсякъде, където има пигментни клетки. Описани са случаи на ваксинираното място след БЦЖ (Lokich, 1975; Bonnetblanc et al., 1981). Плоскоклетъчните (сквамозни) карциноми се развиват сравнително бързо. БЦЖиндуциран лупус вулгарис и плоскоклетъчен карцином при 7-годишно момче (Thakur & Verma, 2011). Болест на Боуен /сквамозен клетъчен карцином/ на инжекционното място
(Miyakura et al., 2007).
След БЦЖ ваксинация са установени базално-клетъчни карциноми (базалиоми, епителиоми), които са неоплазми с бавен растеж, свързвани с експозицията към слънчева светлина. Метастазират рядко (Nielsen, 1979; Panizzon, 1980; Braithwaite et al., 1992; Kluger et al., 2012). Дерматофирбросарком протуберанс (DFSP) на ваксиналното място (McLelland & Chu,1988).
След БЦЖ ваксина е наблюдаван синдром на Sweet, който е остра фебрилна неутрофилна дерматоза с червени до пурпурни папули (пъпки) и възли, образуващи плаки; с възпаление на ставите; в около 20% преминава в злокачествено заболяване, например левкемия (Radeff & Harms, 1986; Carpentier et al., 2002).
Гранулома ануларе е от най-честите доброкачествени кожни дерматози (с пъпчици и пръстеновидни плаки) на ваксинираното място, но може да е и генерализирана реакция (Houcke-Bruge et al., 2001; Nomiyama et al., 2013). Наблюдават се грануломи тип „чуждо тяло“ на ваксинираното място от мононатриевия глутамат в БЦЖ (Chiu et al., 2006).
Улцерозен лупус вулгарис (кожен лупус), последствие от БЦЖ ваксина (Izumi & Matsunaga, 1982; Attia, 2007; Farsinejad et al., 2009; Singal et al., 2013). Пиломатриком (доброкачествена кожна неоплазма) след БЦЖ (Aquilina et al., 2005).
Папуларният туберкулид е рядко БЦЖ постваксинално събитие, характеризиращо се с множество еритематозни папули (пъпки, кожни възелчета), реакция на свръхчувствителност към Mycobacterium bovis (съдържащ се в БЦЖ) и е вариант на папуло-некротичния туберкулид (Figueiredo et al., 1987; Muto et al., 2006). Саркоидоза, тръгваща от инжекционното място на БЦЖ (Osborne et al., 2003).
След ваксинация с БЦЖ е наблюдавана хипертрихоза (патологично окосмяване) и пигментация на ваксинираното място (Svindland &Wetteland, 1975; Oztas et al., 2003). Противопоказания за ваксинация с БЦЖ и пренебрегвани изследвания преди нея Проучване на Al-Hammadi и съавтори (2017) разглежда случаи на дисеминирана (разпространена в организма) инфекция, причинена от БЦЖ при ваксинирани новородени бебета с пренебрегната фамилна анамнеза за имунодефицити, както и нежелани реакции, изключващи прилагането на спорната ваксина. Авторите представят случаите, за да подчертаят важността от стриктното изследване на децата и фамилната история преди ваксинация. Разглеждат също решението на канадските здравни власти да спрат използването на БЦЖ ваксината, за да се преустанови ваксинирането на уязвими новородени, и да я заменят със засилени противотуберкулозни мерки и скрининг. Съобщават, че не е ясно дали БЦЖ пази дори срещу микобактериалния патоген, намиращ се в нея (M.Bovis). Коментират съдържащите мутации различни ваксинални БЦЖ щамове, създаващи фенотипни свойства, можещи да повлияят на нежеланите реакции от ваксината. В статията се обсъжда повишена честота на някои постваксинални реакции и лошо функционираща система за надзор на реакциите.
БЦЖ ваксината е противопоказна при новородени (и не само), които имат:
- Лимфопения, неутропения, вродена анемия, панцитопения
- Заболяване с неизяснена етиология
- Имуносупресивна инфекция (например, HIV или CMV)
- Възможни нужда от трансплантация на органи (например, трансплантация на костен
мозък)
- Възможни нужда от имуносупресивна терапия (например стероиди)
- Възможни нужда от цитотоксична терапия (например в присъствието на тумор)
Новородени с всички членове на семейството, които имат:
- Известна или предполагаема имунна недостатъчност (включително фамилна
хемофагоцитна лимфохистиоцитоза)
- БЦЖ-свързани усложнения (включително гнойни аденити)
- Лимфопения или панцитопения поради наследствено хематологично разстройство
- Чести инфекции или каквото и да е сериозно болестно състояние с неизвестна причина
- История на смърт в ранна детска възраст с неопределена причина
- Семейства, в които има съмнения или е потвърдена туберкулоза
Други противопоказания за ваксинация са:
- Фебрилитет
- Тежкопротичащо остро заболяванe
- Вродени инфекции
- Наличие на инфекциозно болен в обкръжението или съмнение за такъв
- По време на различни епидемии и епидемични взривове (напр. грипен сезон или др.)
- Новородени с тегло под оптималното
- Различни кожни заболявания, вкл. тежка екзема
- За другите показания справка може да се направи в Наредба 15 от 2005 г. за имунизациите, като се има предвид че не всички индивидуални противопоказания за отлагане или освобождаване от ваксина са описани там, затова е желателна консултация със съответен медицински специалист.
Първичните (вродени) имунодефицитни заболявания (PID) са група наследствени болести на имунната система, предразполагащи към различни проявления, включително повтарящи се инфекции, ваксинални усложнения, автоимунитет и др. Има редица PID, податливи на много тежки БЦЖ усложнения, включително описани случаи на смърт (van den Berg et al., 2009; Pedraza-Sánchez et al., 2010; Aytekin et al., 2011; Norouzi et al., 2012; Lee, 2015). Такива бебета и деца не трябва да се ваксинират. Проблемът идва от това, че повечето бебета са диагностицирани след като вече са ваксинирани при раждане. Такива PID са: хронична грануломатозна болест (CGD), тежка комбинирана имунна недостатъчност (SCID), менделова податливост към микобактериални болести (MSMD) и още около 150 други. Категорично е установено неразкриването на някои PID до появата на ваксиналните усложнения, включително някои БЦЖ реакции се явяват като подсказка за имунодефицит. Същевременно ранното откриване на PID (напр. SCID) може да бъде животоспасяващо и да предотврати последващи тежки постваксинални последствия. По тези причини в някои страни е стартиран скрининг за някои имунодефицити като рутинна програма за новородени (напр. в САЩ от 2008 г.). Някои PID са по-често срещани в страни с високи нива на родствени бракове и така заченати деца (каквито се срещат и в България), но за съжаление именно тези страни са настоятелно насърчаващи БЦЖ ваксинацията при раждане. Силно се препоръчва ранното диагностициране на лица с PID, прецизен контрол и мерки, насочени за избягване прилагането на БЦЖ при раждане при бебета с фамилна анамнеза
за повтарящи се инфекции и имунодефицит. Предварителното познаване на фамилната анамнеза при такива пациенти може да е животоспасяващо или да избегне тежки постваксинални реакции и преждевременна смърт.
Тази информация е желателно да се вземе предвид заради ваксинацията в България 48 часа след раждането при липса на провеждани гореописаните изследвания преди това, непроявени на този ранен етап всички противопоказания за ваксинация, нито евентуален имунодефицит. По тези причини, а и заради нередките вътреболнични инфекции в родилните и неонатологични отделения, които най-често не се обявяват и не се вземат предвид, е основателен въпросът защо продължава практиката за ваксинация в първите дни след раждането на бебетата, особено след като в повечето европейски страни първите ваксинации започват от 2-месечна възраст.
Вътрекожен туберкулинов тест, (ППД Туберкулин Мамалиан, проба Манту)
Проба Манту е неспецифичен тест с нередки фалшиво-положителни и фалшивоотрицателни резултати, а също с потенциални нежелани реакции. От проба Манту, прилагана преди БЦЖ реваксинация, в редки случаи може да настъпи уголемяване на регионалните лимфни възли; температура; кожни реакции, включително локална некроза на тъканите; главоболие; алергични реакции. Анафилактичните реакции, макар и много редки, не трябва да се пренебрегват и да има готовност за спешни животоспасяващи мерки при употребата на кожния туберкулинов тест.
Има предишни съобщения за преходна треска, треперене, повръщане и болки в ставите (артралгия) след туберкулинов тест. Така нареченият „системен туберкулинов шок“ се появява в рамките на 24 часа след инжектирането и включва тръпки, гадене и повръщане, артралгия, главоболие, жълтеница, надбъбречна недостатъчност, хрипове и бъбречна недостатъчност с белтък в урината (протеинурия) и намалено количество урина, отделяно от бъбреците (олигурия). Реакциите намаляват в рамките на 48 часа или прогресират с допълнително клинично влошаване (Spiteri et al., 1986). В редки случаи след приложение на проба Манту са наблюдавани анафилаксия, уртикария, ангиоедем, оток на гърлото. В 1-2% от положителните Манту реакции е възможна локална тъканна некроза (Youssef &Wooltorton, 2005). Докладът описва честотата и характеристиките на сериозни реакции на свръхчувствителност към туберкулиновия кожен тест. Наблюдават 24 сериозни съобщения в САЩ за 11-годишен период. Предишни автори съобщават за по-висока от тази честота (Froeschle et al., 2002).
БЦЖ L-формите – непознатите потенциални капани за ваксинираните и поколенията
Dimova и съавтори (2017) в свое проучване разглеждат темата за микобактериалните Lформи - самовъзпроизвеждащи се бактериални форми с дефектна или напълно липсваща
клетъчна стена; по специално способността на БЦЖ (М.Bovis) L-формите да преминават и остават в новородените бебета от ваксинираните им в детството майки, и възможните негативни последствия, причинени от тези форми. Авторите установяват, че има БЦЖ L-форми в кръвта на новородени бебета, чиито майки са били ваксинирани преди 31,2 години. Проучването показва, че предаването на Lформите от ваксинирана с БЦЖ майка на бебе става чрез плацентата и пъпната връв. БЦЖ ваксинацията на майката повлиява плацентарния микробиом. L-формите могат да се „превърнат“ обратно в „класически“ микобактерии (М.Bovis) с клетъчна стена - нестабилни и обратими са - и БЦЖ бактериите могат да преминат във форми с липсваща клетъчна стена, което е адаптивен механизъм за оцеляване, репродукция и персистиране на патогенните бактерии при неблагоприятни условия, включително L-формите парадоксално успешно живеят вътре в човешките имунни клетки (макрофаги), чиято роля е да убиват бактерии. Веднъж влезли в макрофагите, L-формите на бактериите вече не могат да бъдат откривани
от имунната система. L-формите не са имуногенни (не предизвикват изграждане на имунитет срещу тях) и са в състояние да продължават да съществуват в организма много
дълго време. Например, предишни публикации са показали, че микобактериалните Lформи продължават да съществуват дълго в кръвта на ваксинирани с БЦЖ. Също така е
установено, че M. bovis БЦЖ като жив щам е намиран много години след ваксинирането при пациенти със СПИН. В БЦЖ ваксината са открити жизнеспособни филтрабилни Lформи. L-формите могат да бъдат причина за латентни, хронични и рецидивиращи инфекции, както и за заболявания с неизвестен инфекциозно-алергичен или автоимунен произход.
В обобщение, проучването установява нови данни за микобактериалните L-форми (в частност БЦЖ формите), колонизация на гестационните тъкани (плацента, децидуа -
маточната лигавица по време на бременност) и кръвта от пъпната връв на здрави новородени, доставени от БЦЖ ваксинирани в по-ранни години здрави бременни жени. Също така изследването осигурява първото официално свидетелство, че майчината БЦЖ ваксинация засяга плацентата. Предишни изследвания на Маркова и съавтори разглеждат в детайли темата за
микобактериалните L-форми, включително БЦЖ-произхождащите, и възможните рисковеза организма, индуцирани от тях (Markova et al., 2012; Славчев, 2014; Markova et al., 2015;
Markova et al., 2016). Много бактерии са в състояние да преминaт в L-форми (Dienes et al., 1939; Gutman et al., 1965; Allan et al., 2009), въпреки това проучването от 2017 г. на българските учени показва, че L-образните изолати от гестационни тъкани и кръв от пъпната връв са предимно от микобактериален произход. Откриването на L-формите е направено през
1935 г. от Emmy Klieneberger и са наречени на Института Lister в Лондон (Klieneberger, 1935). Тези форми са в латентно състояние в гостоприемника и при определени условия могат да причинят различни заболявания (Domingue & Woody, 1997; Onwuamaegbu et al.,2005).
Използва ли се БЦЖ в страните от ЕС + Норвегия и Швейцария?
Според официални източници [7-13] БЦЖ е изключена от имунизационните календари на:
- Австрия
- Белгия
- Дания
- Германия
- Исландия
- Италия
- Холандия
- Словакия
- Испания
- Швейцария
БЦЖ е препоръчителна в следните страни:
- Естония (1-5 ден от раждането) - препоръчителна за всички.
- Кипър - препоръчителна само за групи в сериозен риск и при определени условия.
- Финландия - препоръчителна само за групи в сериозен риск.
- Франция - препоръчителна само за групи в сериозен риск.
- Гърция - препоръчителна само за рискови групи, реимунизация на 5 в групи със сериозен риск.
- Ирландия - препоръчителна за всички, но се очаква да отпадне от календара.
- Латвия - препоръчителна за всички.
- Лихтенщайн - препоръчителна само за деца, чиито родители са от страни с високо разпространение на туберкулоза (до 12 месеца).
- Литва - препоръчителна за всички.
- Люксембург - препоръчителна само при специфични индикации.
- Малта - препоръчителна само за строго дефинирани групи в риск.
- Норвегия - препоръчително само за специфични групи в риск (на 6 седмици).
- Португалия - препоръчителна само за групи в риск.
- Словения - препоръчителна само за бебета на емигранти от страни с висока заболеваемост от туберкулоза през последните 5 год.
- Хърватия – препоръчителна за всички. За предпочитане по време на престоя в болница след раждането, в противен случай трябва да се прилага преди навършване на 1 година.
- Швеция - препоръчителна само за бебета, изложени на сериозен риск да заболеят (поставя се на 6 месеца).
- Обединено кралство - препоръчителна само за деца от високорискови райони със заболеваемост от туберкулоза 40/100хил.
- Румъния - препоръчителна за всички (поставя се 2-7 ден от раждане).
БЦЖ е задължителна в:
- България (до 48 ч след раждане), с 3 реваксинации при негативен Манту тест - на 7 месеца, 7 и 11 години.
- Чехия, задължителна само за рискови групи (поставя се от 4 ден след раждането до 6-та седмица). Няма реваксинации.
- Унгария. Няма реваксинации.
- Полша. Няма реваксинации (до 24 ч. след раждане).
Обобщение
БЦЖ не се използва в доста европейски страни, в други се прилага само за рискови групи, в трети само в една доза, а единствено в някои бивши социалистически страни се прилагат реваксинации (1 или 2), като понастоящем България е единствената страна в света с толкова много прилагани дози БЦЖ. Дори с предвидените половинчати промени – отпадане само на една БЦЖ реваксинация (и проба Манту), България пак остава сред малкото страни с най-много прилагани БЦЖ дози въпреки известната ѝ непредпазност спрямо туберкулоза и разпространението ѝ, потенциалният риск от нежелани реакции и болестни последици при неоткрити противопоказания за ре/ваксинации. Въпреки че СЗО не препоръчва БЦЖ реваксинациите, българските здравни власти продължават да ги налагат и то със задължителен статут за всички деца. Притеснение буди и продължаващата БЦЖ ваксинация скоро след раждането, още повече при неизяснени противопоказания за ваксинация на този ранен етап и установената непредпазност срещу
туберкулоза и разпространението ѝ.
Източник: czpz.org
